మూలం: మెడికల్ మైక్రో
COVID-19 వ్యాప్తి తర్వాత, రెండు mRNA వ్యాక్సిన్‌లు త్వరగా మార్కెటింగ్ కోసం ఆమోదించబడ్డాయి, ఇది న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాల అభివృద్ధికి మరింత దృష్టిని ఆకర్షించింది.ఇటీవలి సంవత్సరాలలో, బ్లాక్‌బస్టర్ డ్రగ్స్‌గా మారే అవకాశం ఉన్న అనేక న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ మందులు గుండె మరియు జీవక్రియ వ్యాధులు, కాలేయ వ్యాధులు మరియు అనేక రకాల అరుదైన వ్యాధులను కవర్ చేస్తూ క్లినికల్ డేటాను ప్రచురించాయి.న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ మందులు తదుపరి చిన్న మాలిక్యూల్ డ్రగ్స్ మరియు యాంటీబాడీ డ్రగ్స్ అవుతాయని భావిస్తున్నారు.ఔషధాల యొక్క మూడవ అతిపెద్ద రకం.
న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధ వర్గం
న్యూక్లియిక్ ఆమ్లం అనేది అనేక న్యూక్లియోటైడ్‌ల పాలిమరైజేషన్ ద్వారా ఏర్పడిన జీవసంబంధమైన స్థూల కణ సమ్మేళనం మరియు ఇది జీవితంలోని అత్యంత ప్రాథమిక పదార్థాలలో ఒకటి.న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ మందులు వివిధ రకాల ఒలిగోరిబోన్యూక్లియోటైడ్స్ (RNA) లేదా ఒలిగోడియోక్సిరిబోన్యూక్లియోటైడ్స్ (DNA) వివిధ విధులు కలిగి ఉంటాయి, ఇవి నేరుగా వ్యాధిని కలిగించే లక్ష్య జన్యువులపై లేదా జన్యు స్థాయిలో వ్యాధులకు చికిత్స చేయడానికి mRNAలను లక్ష్యంగా చేసుకుంటాయి.
▲DNA నుండి RNA నుండి ప్రోటీన్ వరకు సంశ్లేషణ ప్రక్రియ (చిత్ర మూలం: bing)
ప్రస్తుతం, ప్రధాన న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాలలో యాంటిసెన్స్ న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ (ASO), చిన్న జోక్యం చేసుకునే RNA (siRNA), మైక్రోఆర్ఎన్ఎ (miRNA), చిన్న యాక్టివేటింగ్ RNA (saRNA), మెసెంజర్ RNA (mRNA), ఆప్టామెర్ మరియు రైబోజైమ్ ఉన్నాయి., యాంటీబాడీ న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ కంజుగేటెడ్ డ్రగ్స్ (ARC) మొదలైనవి.
mRNAతో పాటు, ఇతర న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాల పరిశోధన మరియు అభివృద్ధి కూడా ఇటీవలి సంవత్సరాలలో ఎక్కువ శ్రద్ధను పొందింది.2018లో, ప్రపంచంలోని మొట్టమొదటి siRNA డ్రగ్ (పాటిసిరాన్) ఆమోదించబడింది మరియు ఇది LNP డెలివరీ సిస్టమ్‌ను ఉపయోగించిన మొదటి న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ డ్రగ్.ఇటీవలి సంవత్సరాలలో, న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాల మార్కెట్ వేగం కూడా వేగవంతమైంది.2018-2020లోనే, 4 siRNA మందులు ఉన్నాయి, మూడు ASO మందులు ఆమోదించబడ్డాయి (FDA మరియు EMA).అదనంగా, Aptamer, miRNA మరియు ఇతర రంగాలలో కూడా క్లినికల్ దశలో అనేక మందులు ఉన్నాయి.
న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాల యొక్క ప్రయోజనాలు మరియు సవాళ్లు
1980ల నుండి, లక్ష్యం-ఆధారిత కొత్త ఔషధాల పరిశోధన మరియు అభివృద్ధి క్రమంగా విస్తరించింది మరియు పెద్ద సంఖ్యలో కొత్త మందులు కనుగొనబడ్డాయి;సాంప్రదాయ చిన్న-అణువుల రసాయన మందులు మరియు యాంటీబాడీ మందులు రెండూ లక్ష్య ప్రోటీన్‌లకు బంధించడం ద్వారా ఔషధ ప్రభావాలను చూపుతాయి.లక్ష్య ప్రోటీన్లు ఎంజైమ్‌లు, గ్రాహకాలు, అయాన్ ఛానెల్‌లు మొదలైనవి కావచ్చు.
చిన్న-అణువుల మందులు సులభంగా ఉత్పత్తి చేయడం, నోటి పరిపాలన, మెరుగైన ఫార్మకోకైనటిక్ లక్షణాలు మరియు కణ త్వచాల ద్వారా సులభంగా వెళ్లడం వంటి ప్రయోజనాలను కలిగి ఉన్నప్పటికీ, వాటి అభివృద్ధి లక్ష్యం యొక్క మత్తుపదార్థం ద్వారా ప్రభావితమవుతుంది (మరియు లక్ష్య ప్రోటీన్‌కు తగిన పాకెట్ నిర్మాణం మరియు పరిమాణం ఉందా)., లోతు, ధ్రువణత మొదలైనవి);Nature2018లోని ఒక కథనం ప్రకారం, మానవ జన్యువు ద్వారా ఎన్‌కోడ్ చేయబడిన ~20,000 ప్రోటీన్‌లలో 3,000 మాత్రమే మందులుగా ఉంటాయి మరియు 700 మాత్రమే సంబంధిత ఔషధాలను అభివృద్ధి చేశాయి (ప్రధానంగా చిన్న అణువుల రసాయనాలలో).
న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాల యొక్క అతిపెద్ద ప్రయోజనం ఏమిటంటే, న్యూక్లియిక్ ఆమ్లం యొక్క మూల క్రమాన్ని మార్చడం ద్వారా మాత్రమే వివిధ ఔషధాలను అభివృద్ధి చేయవచ్చు.సాంప్రదాయ ప్రోటీన్ స్థాయిలో పనిచేసే మందులతో పోలిస్తే, దాని అభివృద్ధి ప్రక్రియ సరళమైనది, సమర్థవంతమైనది మరియు జీవశాస్త్రపరంగా నిర్దిష్టమైనది;జన్యుసంబంధమైన DNA-స్థాయి చికిత్సతో పోలిస్తే, న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాలు జన్యు ఏకీకరణకు ఎటువంటి ప్రమాదాన్ని కలిగి ఉండవు మరియు చికిత్స సమయంలో మరింత సరళంగా ఉంటాయి.చికిత్స అవసరం లేనప్పుడు మందులను నిలిపివేయవచ్చు.
న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ మందులు అధిక నిర్దిష్టత, అధిక సామర్థ్యం మరియు దీర్ఘకాలిక ప్రభావం వంటి స్పష్టమైన ప్రయోజనాలను కలిగి ఉంటాయి.అయినప్పటికీ, అనేక ప్రయోజనాలు మరియు వేగవంతమైన అభివృద్ధితో, న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ మందులు కూడా వివిధ సవాళ్లను ఎదుర్కొంటున్నాయి.
ఒకటి న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాల స్థిరత్వాన్ని పెంచడానికి మరియు రోగనిరోధక శక్తిని తగ్గించడానికి RNA సవరణ.
రెండవది న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ బదిలీ ప్రక్రియలో RNA యొక్క స్థిరత్వాన్ని నిర్ధారించడానికి క్యారియర్‌ల అభివృద్ధి మరియు లక్ష్య కణాలు/లక్ష్య అవయవాలను చేరుకోవడానికి న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ మందులు;
మూడోది డ్రగ్ డెలివరీ వ్యవస్థను మెరుగుపరచడం.తక్కువ మోతాదులతో అదే ప్రభావాన్ని సాధించడానికి ఔషధ పంపిణీ వ్యవస్థను ఎలా మెరుగుపరచాలి.
న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాల రసాయన సవరణ
ఎక్సోజనస్ న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ డ్రగ్స్ ఒక పాత్రను పోషించడానికి శరీరంలోకి ప్రవేశించడానికి అనేక అడ్డంకులను అధిగమించాలి.ఈ అడ్డంకులు న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాల అభివృద్ధిలో కూడా ఇబ్బందులను కలిగించాయి.అయితే, కొత్త టెక్నాలజీల అభివృద్ధితో, కొన్ని సమస్యలు ఇప్పటికే రసాయన సవరణ ద్వారా పరిష్కరించబడ్డాయి.మరియు డెలివరీ సిస్టమ్ టెక్నాలజీలో పురోగతి న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాల అభివృద్ధిలో కీలక పాత్ర పోషించింది.
రసాయన సవరణ అనేది ఎండోజెనస్ ఎండోన్యూక్లీసెస్ మరియు ఎక్సోన్యూక్లియస్‌ల ద్వారా క్షీణతను నిరోధించే RNA ఔషధాల సామర్థ్యాన్ని పెంచుతుంది మరియు ఔషధాల సామర్థ్యాన్ని బాగా పెంచుతుంది.siRNA ఔషధాల కోసం, రసాయన సవరణ అనేది ఆఫ్-టార్గెట్ RNAi కార్యాచరణను తగ్గించడానికి మరియు డెలివరీ సామర్థ్యాలను మెరుగుపరచడానికి భౌతిక మరియు రసాయన లక్షణాలను మార్చడానికి వాటి యాంటిసెన్స్ స్ట్రాండ్‌ల ఎంపికను మెరుగుపరుస్తుంది.
1. చక్కెర రసాయన సవరణ
న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ డ్రగ్ డెవలప్‌మెంట్ ప్రారంభ దశలో, అనేక న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ సమ్మేళనాలు విట్రోలో మంచి జీవసంబంధ కార్యకలాపాలను ప్రదర్శించాయి, అయితే వివోలో వాటి కార్యకలాపాలు బాగా తగ్గాయి లేదా పూర్తిగా కోల్పోయాయి.ప్రధాన కారణం ఏమిటంటే, మార్పులేని న్యూక్లియిక్ ఆమ్లాలు శరీరంలోని ఎంజైమ్‌లు లేదా ఇతర అంతర్జాత పదార్థాల ద్వారా సులభంగా విచ్ఛిన్నమవుతాయి.చక్కెర రసాయన సవరణలో ప్రధానంగా 2-స్థానం హైడ్రాక్సిల్ (2'OH) చక్కెరను మెథాక్సీ (2'OMe), ఫ్లోరిన్ (F) లేదా (2'MOE)గా మార్చడం ఉంటుంది.ఈ మార్పులు విజయవంతంగా కార్యాచరణ మరియు ఎంపికను పెంచుతాయి, ఆఫ్-టార్గెట్ ప్రభావాలను తగ్గించగలవు మరియు దుష్ప్రభావాలను తగ్గించగలవు.
▲చక్కెర యొక్క రసాయన సవరణ (చిత్రం మూలం: సూచన 4)
2. ఫాస్పోరిక్ యాసిడ్ అస్థిపంజరం సవరణ
ఫాస్ఫేట్ వెన్నెముక యొక్క అత్యంత సాధారణంగా ఉపయోగించే రసాయన సవరణ ఫాస్ఫోరోథియోయేట్, అనగా, న్యూక్లియోటైడ్ యొక్క ఫాస్ఫేట్ వెన్నెముకలో బ్రిడ్జింగ్ కాని ఆక్సిజన్ సల్ఫర్ (PS సవరణ)తో భర్తీ చేయబడుతుంది.PS సవరణ న్యూక్లియస్‌ల క్షీణతను నిరోధించగలదు మరియు న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ డ్రగ్స్ మరియు ప్లాస్మా ప్రొటీన్ల పరస్పర చర్యను పెంచుతుంది.బైండింగ్ సామర్థ్యం, మూత్రపిండ క్లియరెన్స్ రేటును తగ్గిస్తుంది మరియు సగం జీవితాన్ని పెంచుతుంది.
▲ఫాస్ఫోరోథియోయేట్ రూపాంతరం (చిత్రం మూలం: సూచన 4)
PS న్యూక్లియిక్ ఆమ్లాలు మరియు లక్ష్య జన్యువుల అనుబంధాన్ని తగ్గించినప్పటికీ, PS సవరణ మరింత హైడ్రోఫోబిక్ మరియు స్థిరంగా ఉంటుంది, కాబట్టి ఇది ఇప్పటికీ చిన్న న్యూక్లియిక్ ఆమ్లాలు మరియు యాంటిసెన్స్ న్యూక్లియిక్ ఆమ్లాలతో జోక్యం చేసుకోవడంలో ముఖ్యమైన మార్పు.
3. రైబోస్ యొక్క ఐదు-సభ్యుల రింగ్ యొక్క మార్పు
ఐదు-గుర్తు గల రింగ్ ఆఫ్ రైబోస్ యొక్క మార్పును మూడవ-తరం రసాయన మార్పు అని పిలుస్తారు, వీటిలో బ్రిడ్జ్డ్ న్యూక్లియిక్ యాసిడ్-లాక్డ్ న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ BNA లు, పెప్టైడ్ న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ పిఎన్ఎ, ఫాస్పోరోడైమైడ్ మోర్ఫోలినో ఒలిగోన్యూక్లియోటైడ్ PMO, ఈ మార్పులు న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ మందులు న్యూక్లియస్ యాసిడ్ మందులను మరింత పెంచుతాయి.
4. ఇతర రసాయన మార్పులు
న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాల యొక్క వివిధ అవసరాలకు ప్రతిస్పందనగా, పరిశోధకులు సాధారణంగా న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాల స్థిరత్వాన్ని పెంచడానికి బేస్ మరియు న్యూక్లియోటైడ్ గొలుసులపై మార్పులు మరియు పరివర్తనలు చేస్తారు.
ఇప్పటివరకు, FDAచే ఆమోదించబడిన అన్ని RNA-లక్ష్య ఔషధాలు రసాయనికంగా ఇంజనీరింగ్ చేయబడిన RNA అనలాగ్‌లు, రసాయన సవరణ యొక్క ప్రయోజనానికి మద్దతు ఇస్తాయి.నిర్దిష్ట రసాయన సవరణ వర్గాల కోసం సింగిల్-స్ట్రాండ్డ్ ఒలిగోన్యూక్లియోటైడ్‌లు క్రమంలో మాత్రమే విభిన్నంగా ఉంటాయి, అయితే అవన్నీ ఒకే విధమైన భౌతిక మరియు రసాయన లక్షణాలను కలిగి ఉంటాయి మరియు అందువల్ల సాధారణ ఫార్మకోకైనటిక్స్ మరియు జీవసంబంధ లక్షణాలను కలిగి ఉంటాయి.
న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ డ్రగ్స్ డెలివరీ మరియు అడ్మినిస్ట్రేషన్
కేవలం రసాయన మార్పుపై ఆధారపడే న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ మందులు ఇప్పటికీ రక్త ప్రసరణలో వేగంగా క్షీణించబడతాయి, లక్ష్య కణజాలాలలో పేరుకుపోవడం సులభం కాదు మరియు సైటోప్లాజంలో చర్య జరిగే ప్రదేశానికి చేరుకోవడానికి లక్ష్య కణ త్వచంలోకి ప్రభావవంతంగా చొచ్చుకుపోవడం సులభం కాదు.అందువల్ల, డెలివరీ సిస్టమ్ యొక్క శక్తి అవసరం.
ప్రస్తుతం, న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ డ్రగ్ వెక్టర్స్ ప్రధానంగా వైరల్ మరియు నాన్-వైరల్ వెక్టర్స్‌గా విభజించబడ్డాయి.మునుపటి వాటిలో అడెనోవైరస్-అనుబంధ వైరస్ (AAV), లెంటివైరస్, అడెనోవైరస్ మరియు రెట్రోవైరస్ మొదలైనవి ఉన్నాయి. వాటిలో లిపిడ్ క్యారియర్లు, వెసికిల్స్ మరియు వంటివి ఉన్నాయి.మార్కెట్ చేయబడిన ఔషధాల దృక్కోణంలో, mRNA ఔషధాల పంపిణీలో వైరల్ వెక్టర్స్ మరియు లిపిడ్ క్యారియర్లు మరింత పరిణతి చెందుతాయి, అయితే చిన్న న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ మందులు ఎక్కువ క్యారియర్లు లేదా లిపోజోమ్‌లు లేదా GalNAc వంటి సాంకేతిక ప్లాట్‌ఫారమ్‌లను ఉపయోగిస్తాయి.
ఇప్పటి వరకు, దాదాపు అన్ని ఆమోదించబడిన న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాలతో సహా చాలా న్యూక్లియోటైడ్ చికిత్సలు, కళ్ళు, వెన్నుపాము మరియు కాలేయం వంటి స్థానికంగా నిర్వహించబడుతున్నాయి.న్యూక్లియోటైడ్‌లు సాధారణంగా పెద్ద హైడ్రోఫిలిక్ పాలియాన్‌లు, మరియు ఈ లక్షణం అంటే అవి ప్లాస్మా పొర గుండా సులభంగా వెళ్లలేవు.అదే సమయంలో, ఒలిగోన్యూక్లియోటైడ్ ఆధారిత చికిత్సా మందులు సాధారణంగా రక్త-మెదడు అవరోధం (BBB)ను దాటలేవు, కాబట్టి కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థకు (CNS) డెలివరీ చేయడం న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాలకు తదుపరి సవాలు.
న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ సీక్వెన్స్ డిజైన్ మరియు న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ సవరణ ప్రస్తుతం ఈ రంగంలోని పరిశోధకుల దృష్టిని కేంద్రీకరించడం గమనించదగ్గ విషయం.రసాయన సవరణ కోసం, రసాయనికంగా సవరించిన న్యూక్లియిక్ యాసిడ్, నాన్-నేచురల్ న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ సీక్వెన్స్ డిజైన్ లేదా మెరుగుదల, న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ కూర్పు, వెక్టర్ నిర్మాణం, న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ సంశ్లేషణ పద్ధతులు మొదలైనవి. సాంకేతిక విషయాలు సాధారణంగా పేటెంట్ అప్లికేషన్ సబ్జెక్ట్‌లు.
కొత్త కరోనావైరస్ను ఉదాహరణగా తీసుకోండి.దాని RNA అనేది ప్రకృతిలో సహజ రూపంలో ఉన్న పదార్ధం కాబట్టి, "కొత్త కరోనావైరస్ యొక్క RNA" పేటెంట్ మంజూరు చేయబడదు.అయినప్పటికీ, ఒక శాస్త్రీయ పరిశోధకుడు మొదటిసారిగా కొత్త కరోనావైరస్ నుండి సాంకేతిక పరిజ్ఞానంలో తెలియని RNA లేదా శకలాలను వేరుచేసి లేదా వెలికితీసి, దానిని వర్తింపజేస్తే (ఉదాహరణకు, దానిని వ్యాక్సిన్‌గా మార్చడం), అప్పుడు న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ మరియు వ్యాక్సిన్ రెండింటికీ చట్టానికి అనుగుణంగా పేటెంట్ హక్కులు మంజూరు చేయబడతాయి.అదనంగా, కొత్త కరోనావైరస్ పరిశోధనలో కృత్రిమంగా సంశ్లేషణ చేయబడిన న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ అణువులు, ప్రైమర్‌లు, ప్రోబ్స్, sgRNA, వెక్టర్స్ మొదలైనవి అన్నీ పేటెంట్ పొందగల వస్తువులు.
ముగింపు మాటలు
సాంప్రదాయ చిన్న అణువుల రసాయన మందులు మరియు యాంటీబాడీ ఔషధాల యంత్రాంగానికి భిన్నంగా, న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ మందులు ప్రొటీన్ల కంటే ముందు జన్యు స్థాయికి ఔషధ ఆవిష్కరణను విస్తరించగలవు.సూచనల యొక్క నిరంతర విస్తరణ మరియు డెలివరీ మరియు సవరణ సాంకేతికతల యొక్క నిరంతర అభివృద్ధితో, న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ మందులు మరింత మంది వ్యాధిగ్రస్తులను ప్రాచుర్యం పొందుతాయి మరియు చిన్న అణువుల రసాయన మందులు మరియు యాంటీబాడీ ఔషధాల తర్వాత నిజంగా పేలుడు ఉత్పత్తుల యొక్క మరొక తరగతిగా మారతాయి.
రిఫరెన్స్ మెటీరియల్స్:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-andalfderontomentia-and-
3. లియు జి, సన్ ఫాంగ్, టావో క్విచాంగ్;వివేకం మాస్టర్."న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ ఔషధాల యొక్క పేటెంట్ సామర్థ్యం యొక్క విశ్లేషణ"
4. CICC: న్యూక్లియిక్ యాసిడ్ మందులు, సమయం వచ్చింది
సంబంధిత ఉత్పత్తులు:
యానిమల్ టిష్యూ డైరెక్ట్ PCR కిట్
పోస్ట్ సమయం: సెప్టెంబర్-24-2021
